Medicinska fizika

Slika 1: Serija prvih dveh slik prikazuje celično proliferacijo, slikano s FLT PET/CT, pred radioterapijo in po radioterapiji. Tretja slika prikazuje dozno polje poleg celične proliferacije. Serija slik jasno kaľe kako izgine celična proliferacija v obsevanem kostnem mozgu.

Medicinska fizika je aplikativna veja fizike, ki uporablja fizikalne metode in koncepte za diagnosticiranje in zdravljenje bolezni. Naąe raziskovanje, ki poteka v sodelovanju z Oddelkom za medicinsko fiziko in s kliničnim kolegi iz Carbone Cancer Center Univerze v Wisconsinu, je osredotočeno na slikovno vodeno terapijo raka*.
V sklopu tega področja je naąe raziskovanje fokusirano v pet področij:

- Prvo področje je kvantitativno slikanje raka za karakterizacijo bioloąkih lastnosti tumorjev in za ocenjevanje odziva na terapijo. Pridobitev kvantitativnih slikovnih podatkov je pri tem izjemnega pomena. Večina naąih raziskav temelji na kvatifikaciji tehnik molekularnega slikanja, predvsem pozitronske emisijske tomografije (PET) in dinamične kontrastno okrepljene računalniąke tomografije (DCE-CT).

- Drugo področje je slikanje za celovito določitev bioloąkih tarč, kar bo olająalo individualno obravnavo in terapijo pacientov ter tako omogočilo neuniformne dozne odmerke. Za ta proces se ponavadi uporablja termin "dozno slikanje" (dose painting).

- Tretje področje je slikanje za oceno učinka terapije na način, da sedoloči fenotip tumorja pred terapijo in na podlagi tega predpiąe najbolj primerno vrsto zdravljenja za vsakega posameznega pacienta. Vključeni smo v več kliničnih raziskav prve faze, kjer uporabljamo napredne tehnike molekularnega slikanja za določitev zgodnjega odziva na terapijo in farmakodinamike različnih novih zdravil, ki ciljajo predvsem na angiogenezo.

- Četro področje je računalniąko modeliranje rasti tumorjev in njihovega odziva na terapijo. Cilj je testirati prepletanja med različnimi bioloąkimi procesi, optimizirati terapije, napovedati njihovo uspeąnost in ustvariti nove hipoteze na področju raziskav zdravljenja raka.

- Zadnje področje raziskav naąe skupine pokriva odprtokodne medicinske pripomočke. Njihov cilj je spodbujanje medicinskih raziskav na področju hardware-a in software-a, ki bodo prosto na voljo raziskovalnim skupinam po vsem svetu.

* Rak je drugi (po nekaterih statistikah celo prvi) najpogostejąi vzrokumrljivosti v razvitem svetu, odgovoren za več kot tretjino vseh smrti, njegova incidenca pa se iz leta v leto ąe povečuje. Načinov zdravljenja je več, odvisno predvsem od stadija bolezni. Tri prevladujoče vrste zdravljenja so radioterapija, kirurgija in kemoterapija.

Referenca:
LIU, G., JERAJ, Robert, VANDERHOEK, M., PERLMAN, S., KOLESAR, Jill M., HARRISON, M.R., SIMONČIČ, Urban, EICKHOFF, J.C., CARMICHAEL, L., CHAO, B., MARNOCHA, R., IVY, P., WILDING, G. Pharmacodynamic Study Using FLT PET/CT in Patients with Renal Cell Cancer and Other Solid Malignancies Treated with Sunitinib Malate. Clin Cancer Res, 17(24), 2011, 7 str., doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1677. [COBISS.SI-ID 25278759]

Poleg vodje skupine za medicinsko fiziko dr. Roberta Jeraja, sta člana te skupine še dr. Urban Simončič and Damijan Valentinuzzi.

---

Delovno področje dr. Urbana Simončiča: Kinetična analiza slik PET – optimizacija metod in klinične aplikacije

Pozitronska emisijska tomografija (PET) je že precej uveljavljena slikovna tehnika v moderni onkologiji, a kvantifikacija slik PET še vedno ni povsem rešen problem. Kvantitativna informacija se iz slik PET lahko izlušči s kinetično analizo ali normalizacijo vnosa radiofarmaka v tkivo. Kinetična analiza je superiorna tako glede količine informacij, ki se jih dobi s kvantifikacijo slik PET, kot tudi glede specifičnosti teh informacij. Vseeno pa je klinična uporaba metod kinetične analize zelo omejena zaradi kompleksnosti zajema podatkov, in občitljivosti kinetične analize na slikovni šum. Da bi omilili ta problem, se ukvarjamo z izboljšavo metodologije kinetične analize. Kinetično analizo shematsko prikazuje spodnja slika.


Slika 2: Shematski prikaz robustnega protokola za slikanje PET z uporabo kinetične analize. Končen rezultat tega protokola sestavljata najboljša možna ocena kinetičnih parametrov in natančna karakterizacija negotovosti teh parametrov. Da bi dobili te ocene, moramo sočasno optimirati metodo kinetične analize, zajem slike in rekonstrukcijo slike. Optimizacijska procedura je iterativna, z zaporednimi izboljšavami natančnosti simulacije, ki se uporablja za oceno negotovosti kinetičnih parametrov.
Razvita metodologija se potem uporablja v kliničnih študijah. V splošnem sta dva tipa uporabe molekulanega slikanja in kinetične analize: 1) uporaba slikovnih podatkov za ocenjevanje posameznikovega odziva na terapijo in vodenje terapije, 2) uporaba slikovnih podatkov v kliničnih študijah, kjer se želi odkriti tipično obnašanja populacije med določenim zdravljenjem.


Slika 3: Primer ocene odziva na zdravljenje s sunitinibom, s slikanjem FLT PET/CT. Zgornja vrsta prikazuje kvantifikacijo odziva z optimirano kinetično analizo, medtem ko spodnja vrsta prikazuje odziv s standardizirano vrednostjo vnosa. Primer prikazuje, da optimirana kinetična analiza dá precej drugačne vrednosti za odziv na terapijo, kot standardizirana vrednost vnosa. Superiornost optimirane kinetične analize (v smislu večje natančnosti) se lahko preveri s simulacijami.
Preliminarni rezultati kažejo na izboljšave v oceni posameznikovega odziva na terapijo in možnost bolj agresivnega zdravljenja na osnovi bolj natančne slikovne informacije. Izboljšave natančnosti populacijskih opazljivk pa so pogosto omejene s heterogenostjo populacije in izboljšava ocene posameznikovega odziva na terapijo ne vodi nujno do bolj natančnih populacijskih rezultatov.

---

Delovno področje Damijana Valentinuzzija

Ena izmed obetajočih in hitro razvijajočih se metodje terapija s tarčnimi zdravili, ki vplivajo na točno določene procese v tumorju. Ko tumor zraste več kot 1-2 mm v premeru,nujno potrebuje novo ožilje za dostavo hranil in kisika, hkrati pa služitudi kot izhodna pot rakastim celicam za metastaziranje v druge dele telesa. Cilj je modeliranje odziva tumorjev na anti-angiogena zdravila, ki zavirajo rast novega ožilja. Razviti želimo računalniško simulacijo, ki bo vsakega pacienta in vsak njegov tumor obravnavala individualno kot unikum in s pomočjo katerega bo mogoče za vsakega pacienta izbrati optimalno terapijo, ki bo dala najboljše rezultate.

Trenutno preučujemo večplastni računalniški model, ki združuje eksperimentalne podatke iz kliničnih študij na večji populaciji pacientov s podatki, speicifičnimi za vsakega posameznika, ki jih pridobimo s pomočjo naprednih metod slikanja (PET/CT) in s katerimi lahko določimo heterogenost znotraj rakaste tvorbe (proliferacija, hipoksija, metabolizem). Menimo, da je prav slabo poznavanje heterogenosti vsakega posameznega tumorja eden izmed pomembnih razlogov, zakaj se nekatera zdravljenja ne končajo po pričakovanjih.

Primer antiangiogenega zdravila, ki je sicer še v fazi kliničnih testiranj in ki bi ga radi vključili v računalniško simulacijo, je Axitinib (Pfizer). Zdravilo v celicah deluje na t.i. VEGF TKI receptorje, ki stimulirajo rast tumorskega ožilja. Upamo, da bo mogoče z dobrim računalniškim modelom določiti optimalno doziranje, napovedati klinični izid in morebitne interakcijepri kombiniranem zdravljenju, npr. pri kombinaciji z radio- oz. kemoterapijo. Z njim pa bi radi tudi testirali različne hipoteze, zakaj pri antiangiogenih terapijah slej kot prej pride do rezistivnosti tumorjev na ta zdravila, kar je trenutno eden izmed glavnih problemov.



Slika 4 (zgoraj): Simulacija števila tumorskih celic med antiangiogeno terapijo (modro) in enotedenskim premorom (rdeče).
(spodaj levo): - prava FLT PET slika celične proliferacije v tumorju po enotedenskem premoru.
(spodaj desno): - simulirana FLT PET slika celične proliferacije v tumorju po enotedenskem premoru.